Facciamo il punto sui vaccini in sperimentazione

I vaccini classici (non sperimentali), quelli che sono in uso da tempo, sono classificati così:

1. Purificati attualmente in uso (difterite, tetano, pertosse, epatite B, HPV, influenza, etc.);  

2. Vivi attenuati attualmente in uso (MPR : morbillo–orecchioni–rosolia, varicella, herpes zoster, febbre gialla, rotavirus);

3. Interi disattivati attualmente in uso (polio, epatite A, MEVE);

4. Coniugati attualmente in uso (Hib, pneumococchi, meningococchi);

Mentre i Vaccini «con vettore virale» sono una novità degli ultimi anni.

Si tratta di una tecnica recente, che ha dato prova di essere utile nella vaccinazione contro la malattia di Ebola e contro alcuni tumori. Si tratta infatti di un frammento, importato dal microbo, inserito in un virus o un batterio che non provocano malattie nell’essere umano. Questi “vettori” sono scelti in modo che, la loro moltiplicazione sia limitata nel corpo umano, senza causare infezioni, ma capaci di stimolare una risposta immunitaria. 

Nel caso dei vaccini vettoriali virali a base di adenovirus contro il Covid-19 (vaccini Astra Zeneca/ Università di Oxford e Janssen/ Johnson&Johnson), il codice genetico degli adenovirus è modificato (DNA troncato) in modo che il virus non possa replicarsi nel corpo umano.

È quindi biologicamente escluso che possa causare un’infezione da adenovirus modificato. 

Partendo dai vaccini a vettore virale non replicante, vediamo cosa sono

Si tratta di farmaci che utilizzano come ‘vettore’ un virus, modificato in laboratorio e totalmente inattivato, capace di portare alle cellule immunitarie, l’informazione della proteina Spike, utilizzata dal Sars-Cov-2 per infettare le nostre cellule. Entrando in contatto con la Spike, i linfociti T del nostro organismo si attivano contro di essa:

• producendo anticorpi specifici;
• trasmettendo ai linfociti B l’indicazione di sintetizzare quelli definitivi;
• mantenendo l’informazione per il futuro”. 

In particolare vediamo i seguenti vaccini a vettore virale non replicante:

• 1. AstraZeneca + University of Oxford
  2. Janssen Pharmaceutical
  3. Gamaleya Research Institute + Health Ministry of the Russian Federation
  4. CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology

1. Vaccino AstraZeneca + University of Oxford [autorizzato]  [ChAdOx1 nCOV19 (AZD1222)]

Utilizza come vettore virale adenovirus, ovverosia dei virus, molto comuni, responsabili del raffreddore e della faringite, che vengono inattivati, quindi sono incapaci di replicarsi e di infettare l’organismo ricevente. Vaxzevria (precedentemente denominato Vaccino Covid-19 AstraZeneca) utilizza un adenovirus tipico degli scimpanzé; 

Tutti i passaggi, le considerazioni e le particolarità   

Il 29 gennaio 2021, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’European Medicines Agency (EMA), dopo attenta valutazione dei risultati in merito alla qualità, sicurezza ed efficacia del vaccino ChAdOx1 nCOV19 (AZD1222), ne ha raccomandato la concessione di autorizzazione all’immissione in commercio. 

EMA e AIFA autorizzano l’immissione in commercio, del vaccino AstraZeneca-Università di Oxford

La velocità con cui le agenzie hanno approvato, dipende dall’utilizzo di modalità speciali previste nei casi d’urgenza. La commissione nei casi autorizzati, ha utilizzato quella “per l’uso di emergenza” e non quella di “immissione in commercio condizionata”. Queste le particolarità:

• autorizzazione per l’uso di emergenza consente l’uso temporaneo di un medicinale a determinate condizioni, purché si verifichino circostanze di emergenza. Consente la distribuzione temporanea di un medicinale non autorizzato (articolo 5, paragrafo 2, della direttiva 2001/83); tale legislazione dell’UE impone agli Stati membri di sollevare il fabbricante e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dalla responsabilità civile o amministrativa qualora l’uso di emergenza sia raccomandato o richiesto dallo Stato membro.

Le autorizzazioni per l’uso di emergenza, consentono l’uso in UE di un vaccino, per il quale uno Stato membro abbia rilasciato tale autorizzazione, limitato allo stesso Stato membro e sotto la sua esclusiva responsabilità. 

• Nel caso di un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dell’UE (CMA), la responsabilità incombe al titolare dell’autorizzazione. Quest’ultimo sarà responsabile del prodotto e del suo uso sicuro. La CMA è valida per un anno, con possibilità di rinnovo Contrariamente a quanto avviene nel caso di un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, il medicinale resta non autorizzato e non può essere immesso sul mercato.

In linea con quanto deciso dall’EMA, il 30 gennaio 2021, l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ne autorizza l’utilizzo anche in Italia.

Dunque a fine gennaio l’AIFA sottolinea l’utilizzo preferenziale del vaccino di AstraZeneca in soggetti di età compresa fra i 18 ed i 55 anni, per i quali sono disponibili evidenze di efficacia più solide. Dato che la maggior parte dei partecipanti agli studi, aveva un’età compresa fra i 18 ed i 55 anni, i risultati di efficacia sulla popolazione anziana sono ancora in corso.

Tuttavia, poiché esistono informazioni affidabili sulla sicurezza in questa popolazione, sia sulla base dell’esperienza con altri vaccini, che sulla rilevazione di una risposta immunitaria osservata in questa fascia di età, gli esperti scientifici dell’EMA, hanno ritenuto che il vaccino possa essere utilizzato anche negli anziani.

 Vaccino Janssen Pharmaceutical  [Ad26.CoV2.S]

NOVITÀ › Sicurezza ed efficacia della singola dose: l’articolo su The New England of Medicine
Sadoff e colleghi hanno pubblicato sulla rivista The New England of Medicine lo studio dal titolo: Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19 che ha valutato, nell’ambito di uno studio di fase 3 attualmente in corso (ENSEMBLE), la sicurezza e l’efficacia di una singola dose di Ad26.COV2.S (5 × 1010 particelle virali) per la prevenzione di COVID-19 e dell’infezione da SARS-CoV-2 in soggetti adulti, riportando i risultati delle analisi preliminari.
Questo studio pilota di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 2 anni è stato condotto in Argentina, Brasile, Cile, Colombia, Messico, Perù, Sud Africa e Stati Uniti.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere Ad26.COV2.S (Janssen) o placebo salino. La randomizzazione è stata condotta con un sistema di risposta Web interattivo e stratificato in base al centro di ricerca, alle fasce di età e alla presenza/assenza di condizioni coesistenti associate a un aumentato rischio per COVID-19 grave. 

Il vaccino (5 × 1010 particelle virali) come singola iniezione intramuscolare ( 0,5 ml) o il placebo sono stati somministrati il giorno 1 da un operatore sanitario (in cieco). I partecipanti hanno segnalato elettronicamente gli eventuali sintomi da COVID-19 utilizzando il questionario sui sintomi da COVID-19.

Gli endpoint primari erano rappresentati dalla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del vaccino contro COVID-19 con un esordio a distanza di almeno 14 e 28 giorni dopo la somministrazione del vaccino nella popolazione che era risultata negativa per infezione da SARS- CoV-2.

L’arruolamento è iniziato il 21 settembre 2020 e la data limite della raccolta dati per l’analisi di questo studio è stata il 22 gennaio 2021. Sono risultati SARS-CoV-2 negativi un totale di 39.321 soggetti, di cui 19.630 hanno ricevuto Ad26.COV2.S e 19.691 hanno ricevuto il placebo. Il follow-up mediano è stato di 58 giorni (range: 1-124 giorni) e il 55% dei partecipanti è stato monitorato per almeno 8 settimane.

Dai risultati dello studio emerge che i soggetti che avevano ricevuto il vaccino Ad26.COV2.S risultavano protetti con un’efficacia del 66,9% contro COVID-19 da moderato a grave-critico (116 casi nel gruppo vaccino vs 348 nel gruppo placebo) ad almeno 14 giorni dopo la somministrazione del vaccino e con un’efficacia del 66,1% (66 vs 193 casi) ad almeno 28 giorni dopo la somministrazione.

Tale efficacia risultava maggiore contro COVID-19 grave-critico (76,7%) con esordio ad almeno 14 giorni e dell’85,4% con esordio ad almeno 28 giorni.

Nonostante 86 casi su 91 (94,5%) in Sud Africa presentavano la variante 20H/501Y.V2, l’efficacia del vaccino è stata del 52,0% contro COVID-19 da moderato a grave con insorgenza ad almeno 14 giorni dopo la somministrazione del vaccino e del 64,0% ad almeno 28 giorni dopo la somministrazione, mentre l’efficacia contro il COVID-19 grave-critico risultava rispettivamente del 73,1% e dell’81,7%.

Per quanto riguarda gli eventi avversi, questi si sono verificati con una maggiore frequenza nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino Ad26.COV2.S rispetto al placebo, ma sono stati generalmente da lievi a moderati e comunque sono risultati transitori. Si sono verificati 3 decessi nel gruppo che aveva ricevuto il vaccino, di cui nessuno era correlato a COVID-19, mentre si sono verificati 16 decessi nel gruppo placebo, di cui 5 erano correlati a COVID-19.

Gli Autori concludono che una singola dose di Ad26.COV2.S protegge contro il COVID-19 sintomatico ed che è particolarmente efficace contro malattie gravi critiche (ricovero e morte), anche nei paesi in cui le varianti risultano relativamente resistenti alla neutralizzazione degli anticorpi.

Di seguito uno dei due vaccini che ad oggi, non sono stati acquistati e quindi non approvati da Ema e Aifa

Vaccino CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology  [Ad5-nCoV]

Lo studio di fase 3 Phase III Trial of A COVID-19 Vaccine of Adenovirus Vector in Adults 18 Years Old and Above (NCT04526990), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha lo scopo di valutare negli adulti con età ≥ 18 anni l’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità del nuovo vaccino ricombinante (Ad5-nCoV) contro il coronavirus che utilizza un adenovirus (di tipo 5, non replicante) per trasportare il materiale genetico che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2. Il programma di immunizzazione prevede  la somministrazione di una sola dose di vaccino per via intramuscolare nel deltoide. È previsto l’arruolamento di 4.000 soggetti (2.000 nel gruppo sperimentale e 2.000 nel gruppo placebo).

Il trial  Clinical Trial of Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Type 5 Vector) Against COVID-19, randomizzato, in doppio cieco, ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia, la reattogenicità e la sicurezza del vaccino Ad5-nCoV rispetto al placebo in volontari di età compresa tra 18 e 85 anni. 

In questo trial, attivo, ma chiuso al reclutamento, sono stati arruolati un totale di 500 volontari adulti sani di età compresa tra 18 e 85 anni, randomizzati in rapporto 3: 1 in due gruppi:

• Nei 375 volontari è prevista la somministrazione di una singola dose di vaccino Ad5-nCoV (5e10 particelle virali)
• E in 125 volontari è prevista la somministrazione di una singola dose di placebo.

Il vaccino Ad5-nCoV o il placebo sono somministrati per via intramuscolare nel muscolo deltoide del braccio a una dose singola di 0,5 mL (1 siringa preriempita). 

In allegato stralci di pubblicazioni di riviste scientifiche degli studi fatti negli ultimi mesi

 Analisi di immugenità e efficacia a seguito estensione intervallo tra prima dose e richiamo: l’articolo su The Lancet

The Lancet ha pubblicato l’articolo Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials 
Nella lunga corsa alla ricerca di un vaccino efficace contro Covid-19, l’azienda biofarmaceutica AstraZeneca, ha reso noti i primi risultati dell’analisi ad interim, relativi alla sperimentazione di fase III, riguardante il vaccino AZD1222. Da notare che la schedula vaccinale di AZD1222, prevede 2 somministrazioni intramuscolari a distanza di 4 settimane. I risultati (ancora non pubblicati) hanno mostrato un’efficacia del 90%, quando il vaccino AZD1222 è stato somministrato a dosaggio ridotto (metà dose al tempo 0 e dosaggio pieno a 4 settimane), mentre l’utilizzo del regime standard (due dosi da 5×10¹⁰ a distanza di 4 settimane) ha rivelato un’efficacia del 62%.

L’analisi combinata di entrambi i regimi di dosaggio (con il coinvolgimento di 11.636 partecipanti) ha prodotto un’efficacia media del 70%. 

Un comitato di monitoraggio indipendente, ha stabilito che l’analisi ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando la protezione da COVID-19, che si verifica 14 giorni o più, dopo aver ricevuto due dosi del vaccino.

Non sono stati confermati eventi gravi di sicurezza riguardanti il vaccino. Rari casi di trombocitopenia dopo vaccinazione con il vaccino AstraZeneca
N.B. Nell’articolo Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination, pubblicato su The New England Journal of Medicine, sono descritti gli 11 casi di trombocitopenia dopo vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19 (vaccino VAXZEVRIA ex AstraZeneca). 

Estensione dell’intervallo fra le due dosi

Al fine di raggiungere il massimo beneficio per la salute pubblica, il governo del Regno Unito, aveva deciso di somministrare le prime dosi a più individui possibili, ritardando la seconda dose di vaccino ChAdOx1 nCoV-19 fino a 12 settimane dopo la prima.

E’ nel commento pubblicato su The Lancet che sono riportati i risultati di trial e studi clinici, condotti per valutare l’efficacia del vaccino Oxford–AstraZeneca dopo due dosi standard, somministrate a intervalli di 12 settimane o più. In particolare nel rapporto basato su un’analisi ad interim, di quattro studi randomizzati controllati (condotti in Brasile, Sud Africa e Regno Unito), che figura un’efficacia complessiva del vaccino del 70,4%. 

Gli studi hanno poi evidenziato che su un totale di 17.178 partecipanti (56,4% donne) l’efficacia del vaccino dopo una singola dose standard era del 76,0% (59,3–85,9) a partire dal 22° giorno e che i livelli anticorpali erano mantenuti fino al 90° giorno con un calo minimo durante questo periodo.

Nonostante questi limiti, i risultati hanno dimostrato che una singola dose del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 è altamente efficace nei 90 giorni dopo la prima dose di vaccinazione e che quindi un intervallo più lungo della somministrazione della seconda dose si traduce in una più elevata efficacia

NOVITÀ › Analisi in vitro e clinica dell’efficacia del vaccino AstraZeneca contro la variante inglese

È stato recentemente pubblicato su The Lancet  l’articolo Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): an exploratory analysis of a randomised controlled trial che fornisce informazioni sulle analisi in vitro degli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino contro la variante B.1.1.7 e sull’analisi clinica dell’efficacia di ChAdOx1 nCoV-19 (Astrazeneca) contro la malattia causata da tale variante, che ha destato molta preoccupazione nel Regno Unito.

Nel Regno Unito, la variante B.1.1.7 è emersa mentre nella popolazione era ancora presente un basso livello di immunità naturale (ovvero contro l’infezione) e prima che iniziassero i programmi di vaccinazione. E’ quindi probabile che la selezione di questa variante sia avvenuta per migliorare la capacità di legame del virus al recettore ACE2 e la sua trasmissibilità.

Si tratta di uno studio in singolo cieco, multicentrico, randomizzato, di fase 2/3 che valuta la sicurezza e l’efficacia del vaccino ChAdOx1 nCoV-19.Nei

I soggetti arruolati nelle coorti di efficacia sono stati reclutati tra il 31 maggio e il 13 novembre 2020 e hanno ricevuto le dosi di richiamo tra il 3 agosto e il 30 dicembre 2020. Sono stati arruolati soggetti di età ≥18 anni in 19 centri di ricerca di Inghilterra, Galles e Scozia. Per i casi asintomatici o di infezione non nota, rilevati tramite i tamponi effettuati settimanalmente, l’efficacia del vaccino era maggiore per le infezioni non B.1.1.7 (69,7%) rispetto alla variante B.1.1.7 (28,9%), sebbene pochi casi fossero disponibili per l’analisi. L’efficacia complessiva contro i casi asintomatici o di infezione non nota è stata del 61,7% (da 36,7 a 76,9) contro la variante B.1.1.7 e 77,3% (da 65,4 a 85,0) contro le altre varianti.

L’efficacia del vaccino contro la variante B.1.1.7 era del 66,7% nel gruppo a dosaggio standard rispetto al 77,9% del gruppo a basso dosaggio, mentre per i casi nel gruppo delle varianti non B.1.1.7, l’efficacia è stata del 78,0% nel gruppo a dosaggio standard rispetto all’87,2% del gruppo a basso dosaggio.
Per quanto riguarda la sperimentazione in vitro, il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato una ridotta attività di neutralizzazione contro la variante B.1.1.7 rispetto a una variante non B.1.1.7. La vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 potrebbe indurre anche una riduzione della carica virale con probabile riduzione della trasmissione dell’infezione.

Lo studio Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD1222 for the Prevention of COVID-19 in Adults, recentemente passato in fase III, prevedeva il coinvolgimento di 30.000 partecipanti – provenienti da Stati Uniti, Regno Unito, Brasile e Sud Africa – di età ≥ 18 anni, sani o affetti da malattie croniche stabili, a maggior rischio di essere esposti all’infezione da SARS-CoV-2.  

Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, l’efficacia e l’immunogenicità del vaccino AZD1222. I partecipanti sono randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere 2 dosi IM di 5 × 10˄10 AZD1222 (n = circa 20.000) o placebo salino (il gruppo di controllo, n = circa 10.000 ) a distanza di 4 settimane l’una dall’altra.
Il vaccino AZD1222 è stato sviluppato congiuntamente dall’Università di Oxford (ChAdOx1 Vector Vaccine) e dalla sua società spin-out, Vaccitech.

Nel maggio 2020, l’Azienda AstraZeneca ha ricevuto un ingente finanziamento dalla Biomedical Advanced Research and Development Authority (USA), per lo sviluppo, la produzione e la consegna del vaccino. Lo studio di fase III è parte di questo accordo di finanziamento.

Per quanto riguarda l’immunogenicità, nei partecipanti che avevano ricevuto due dosi di vaccino, entro 14 giorni dalla seconda dose, il 99% dei partecipanti (208 su 209) presentavano risposte anticorpali neutralizzanti. Inoltre, dopo 28 giorni dalla seconda dose sia il picco delle IgG anti-SARS-CoV-2 che gli anticorpi neutralizzanti erano simili nelle tre coorti d’età. Le risposte delle cellule T raggiungevano il picco al 14° giorno dopo una dose singola standard di ChAdOx1 nCoV-19.

In conclusione, secondo gli autori lo studio ha dimostrato che il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 sembra essere tollerato meglio negli adulti più anziani rispetto agli adulti più giovani 

Esso inoltre presenta un’immunogenicità simile nei tre differenti gruppi di età dopo la seconda dose. Sono però necessari ulteriori studi per valutare l’efficacia del vaccino in individui che presentano comorbidità.

Lo studio AZD1222 Vaccine for the Prevention of COVID-19 (NCT04540393) è uno studio clinico prospettico, multicentrico, in aperto, non comparativo, progettato per fornire dati sull’uso di AZD1222 nella Federazione Russa. Il protocollo fa parte del programma internazionale AstraZeneca di sviluppo AZD1222 con diversi studi condotti nel Regno Unito, negli Stati Uniti, in Giappone e in altri paesi. Questo studio è destinato ai fini della registrazione di AZD1222 in Russia. I partecipanti (di età≥18 anni) riceveranno 2 dosi di AZD1222; la prima dose verrà somministrata il giorno 1 e la seconda dose il giorno 29.

I ricercatori sottolineano la necessità di effettuare ulteriori approfondimenti per riuscire a determinare il meccanismo sottostante l’aumentata efficacia del regime LD/SD.